蔡和森积极主张发展工农运动，以促进国民革命的发展并成为国民革命的“中坚”。他指出，工农阶级是中国革命的“新动力”、“台柱子”，只有依靠工农阶级才能完成国民革命的使命。在1925年4月，他就提出建立农民武装的问题，指出“农民运动之武装的形式”的重要性。他向一切愿意革命的人们指出：“你们或是站在占全国人口百分之九十以上的真正革命阶级（工农阶级）方面，或是站在占全国人口百分之十以下的反革命阶级（买办阶级和地主）方面。除此以外，没有别的出路。”
　　1925年5月，震惊中外的“五卅”运动在上海爆发，蔡和森同志在党中央参与指导了这次运动。为了把这场斗争推向全国去，他在自己主编的《向导》周报上，以中国共产党的名义发表了《告全国民众书》，很快地就把这场斗争发展到了广州、香港等城市。
　　“五卅“运动后不久，蔡和森与向警予同志赴莫斯科参加共产国际第六次扩大全会。蔡和森代表中共中央的致词。会后，与李立三同志作为中共驻共产国际的代表，留在莫斯科。1925年底，他又在莫斯科中山大学作了《中国共产党史的发展》长篇讲演，详细回顾了从建党到1925年中央第二次扩大执委会议的历史，对中国革命的性质、党的历史任务和各阶级在革命中的作用作了深刻的分析，指出资产阶级的两面性，无产阶级是“革命的领导阶级”，农民是“工人阶级的同盟军”。这是我们党的第一部党史著作。
　　1927年春，中国的大革命运动进入了高潮。共产国际派蔡和森同志回国加强对中国革命的领导。4月1日，他途经长沙时，国民党湖南省党部在教育会坪举行欢迎大会。会上蔡和森同志以中共中央执行委员的身份作了重要演说。他4月1日的演说，刊登在4月2日的《湖南民报》上。文章对农民革命作了极其精辟的论述。他说：“现在革命的发展，第一当注重的是农运问题，农运是整个革命根本问题。”“谁能解决农民问题，谁即可以得天下。”他还特别强调必须注重“革命武装问题”。他说：“根本问题在武装农民起来。”他已敏锐的觉察到，蒋介石等国民党右派在破坏革命，提醒革命派不要“牺牲农民利益而与右派妥协”。他的这篇演说，对农民革命作了精辟的论述，如同毛泽东同志后来《湖南农民运动考察报告》一样，对湖南的农民运动起了很大的指导作用。
　　1927年4月27日，党在武汉的武昌小学礼堂举行第五次全国代表大会。蔡和森同志出席了这次会议，并被选为中央委员和中央政治局、常委委员。党的“五大”虽然通过了许多正确的决议，但是由于继续选举了陈独秀为总书记，而他又背离了“五大”路线，致使大革命开始走向失败。从党的“五大”到八七会议，是中国革命严重困难时期。蒋介石已公开叛变，汪精卫由准备到实行叛变。在三个多月时期里，蔡和森作了巨大努力，提出许多重要意见，力图挽救革命危机，使革命沿着正确方向发展。
　　5月17日，夏斗寅在湖北叛变。21日，许克祥在湖南叛变。蔡和森和李立三向中央提议，由叶挺部和中央军校全部武力立即占领粤汉路，剿夏斗寅，再由粤汉路直取湖南为根据地，尔后取湖北和广东，同时广泛发展工农武装，准备以革命暴动对付反革命暴乱。但鲁易却认为当时的中心问题还不是军事问题，而是与所谓国民党“左派”的关系问题。鲍罗廷和谭平山甚至参加了武汉国民党中央的“马日事变”调查团，指责工农运动“过火”，拒绝了蔡和森等的意见。
　　“五大”以后，中央曾多次开会讨论党的工作方针，但共产国际两位代表却争吵不休。鲍罗廷强调和国民党的关系是中心问题，指责工农运动“过火”，认为当时只能减租减息，不能搞土地革命；鲁易在“马日事变”后虽主张反击，但担不出任何办法。陈独秀倾向鲍罗廷。蔡和森不同意他们的意见，主张把工作中心放在发展工农运动，扩大工农武装，解决农民土地问题，对反动派坚决进行反击。