毕业后的何叔衡拒绝了父亲与妻子的请求，留在长沙教书，仍同继续求学的毛泽东等青年保持密切的交往。他们经常讨论“如何使个人及全人类的生活向上”，尤其是如何使“自己生活向上”等问题。1918年4月，新民学会成立。不久，在毛泽东等多次劝说下，因年龄自愧不配与二十岁左右青年为伍的何叔衡也加入其中。

　　1919年，湖南人民驱逐反动军阀张敬尧，何叔衡负责衡阳驱张代表团的工作，得到毛泽东的肯定，称赞“叔翁办事，可当大局”。1920年，何叔衡协助毛泽东创办文化书社，组织俄罗斯研究会，通过售书、研讨、发表文章等来宣传马克思主义。毛泽东、蔡和森、何叔衡等新民学会中一批对马克思主义信仰坚定的革命者逐渐走到一起，成立了中国共产党的早期组织和社会主义青年团。1921年7月，何叔衡作为年龄最大的代表参加了中共一大。

　　1931年，何叔衡奉命前往中央苏区，担任工农检查人民委员。此后，他还代理了临时最高法庭主审等职，主管监督法纪，责任重大。1933年，有群众写信举报瑞金县苏维埃政府干部多报灯油去吃酒宴，何叔衡当即派出有检查经验的干部前往调查。可是，当地干部却嘲讽说：“检查部没有事做，可以下来参加农业生产嘛！”检查人员查账亦一无所获。面对瑞金县的消极抵抗，何叔衡义愤填膺，表示此事一定要彻查到底。于是，他从别处抽调几名干部组成“轻骑队”住到了当地群众家里。轻骑队员分头查访，通过问询酒馆勤杂人员等办法，掌握了瑞金县苏维埃政府在灯油、纸张、邮票、药品等使用上存在的严重问题。此时，再去针对性地查账，果然发现当地干部10至11月多报灯油400余斤，9至11月伪造购纸收据441元，开具假药单500余元，侵吞群众退还谷票及公债2830元……而当时中央规定：“贪污外款500元以上者，处以死刑”。面对这一重大案件，何叔衡毅然对贪污犯分别处以死刑、监禁10年、监禁5年并退还赃款等判罚，得到当地群众的拥戴。

　　1934年10月，红军开始长征，何叔衡被留在苏区工作。次年2月，何叔衡等被安排前往上海。为躲避敌人的追捕，何叔衡等人必须昼伏夜行，这对年老体弱的何叔衡而言是巨大的挑战。24日，他们不幸被敌人发现遭到围捕，为了不牵连随行人员，何叔衡欲夺枪自杀不成，又乘警卫不备，纵身跳下山崖。坠崖的何叔衡被搜捕的敌人发现，在同敌人的搏斗中，何叔衡连中两枪，不幸牺牲。