1934年1月，党的六届五中全会在江西瑞金召开。全会改选了中央政治局，决定设立中央书记处（又称中央政治局常委会），博古、周恩来、张闻天（洛甫）与项英为书记处书记，博古任总书记。

　　1934年5月，第五次反“围剿”失败。中央常委会立即决定战略大转移去湘西，开始了震惊中外的二万五千里长征。大转移前，博古赞同毛泽东、周恩来、张闻天的“大搬家”去湘西与中央政府纵队单独编队。张闻天1943年12月16日在延安整风时的发言笔记这样写道：“在出发以前最高三人团要把我们一律分到各军团去，后因毛泽东提议未分散，那么这个齐声指责的轿子原来是毛泽东让抬起来的。”黎汝清在《湘江之战》、石仲泉在《长征行》中这样披露：中央纵队行动迟缓，过湘江前每日走40里。11月27日开始，朱德与博古、周恩来一起以朱德总司令的名义连发3次“加急”电报，命令“扔掉辎重”“火速过江”，中央纵队不听，160华里走了3天半，到12月1日中央纵队才到湘江渡口。到了遵义清点红军人数时，只剩26919人，减少54740人。

　　1935年1月15日，在遵义召开了政治局会议，博古提出总结湘江战败。张闻天与周恩来主张总结第五次反“围剿”的失败，博古服从多数，同意议题改为总结第五次反“围剿”。17日的会议，博古同意张闻天起草的会议决定：增选毛泽东为政治局常委，取消博古、李德和周恩来的军事领导三人小组，由朱德总司令与周恩来政委为军事指挥者，周恩来为军事指挥最后下决定的负责人等。

　　2月5日，周恩来找博古说，蒋介石文武双全，知识面广，又有政治手段，中国革命要打倒蒋介石，我们必须要找个比他强的人领导。我考虑了很久，这个人是毛泽东。现在我们商量由张闻天接替你当总书记，也是过渡的。

　　博古立即交出党中央委员会、中央政治局书记和中央书记的三枚印章，同时提出要他与王明约定的联络员潘汉年去向共产国际报告，争取共产国际批准。因为如果共产国际不批准，这样交权是不算数的。遵义会议是革命从失败到胜利的转折，遵义会议后博古不计个人得失，顾全大局，注意维护毛泽东的威信与党的团结，先后赞同毛泽东帮助周恩来最后下决心，逐步把毛泽东扶起来。

　　1935年6月16日，红一、四方面军在懋功会师后，张国焘与陈昌浩分别来找博古，了解遵义会议情况，说遵义会议的决定不合法，四方面军不同意。博古是共产国际批准的合法总书记，张国焘是建党元老、第一次党代会12个代表之一，中央政治局委员，红四方面军总负责人，领军8万人，多过中央红军数倍。如果他俩站在一起，又有其他支持者，形势又会怎样？可想而知。但是，28岁的博古是非分明，坚决维护党的团结统一。为此，毛泽东向周恩来说：“博古是一个很有原则、很有组织观念的人。”