1958年7月，周世钊担任湖南省副省长，并当选民盟湖南省委主委。担负重任，不免有些惶恐，他于10月17日致函毛泽东，申述此种担心。1958年10月25日，毛泽东给他回信，加以鼓励：“受任新职，不要拈轻怕重，而要拈重鄙轻。古人有云：贤者在位，能者在职，二者不可得而兼。我看你这个人是可以兼的。”“你的勇气，看来比过去大有增加。士别三日，应当刮目相看了。”[8]信中，毛泽东还对湖南一师老同学蒋竹如就《七律二首·送瘟神》“坐地日行八万里，巡天遥看一千河”提出的质疑，特意进行了一番解释。

    周世钊为人襟怀坦荡，正直无私。他主持湖南科教界工作期间，为一些受冤屈的知识分子奔波平反。对于“左”倾错误，他多次在人大、政协会议上仗义执言，并上书毛泽东坦陈己见。1967年赴京期间，他向毛泽东反映了社会上存在的种种问题。1972年10月2日，两人畅谈三个多小时，周世钊面呈一封近4000字的信，痛斥林彪、陈伯达的倒行逆施，他还向毛泽东进谏八点意见。其耿介气节，令人钦敬。

    1975年，周世钊住进北京医院。10月，毛泽东派遣他的保健医生前去为周世钊仔细检查。因病情比较严重，遵照毛泽东的嘱咐，周世钊被安排到专门病房看护。1976年初，周世钊旧病复发，住进了湖南医学院第二附属医院。毛泽东得知后，即刻指示有关部门，从北京医院选派两名著名医师，于4月20日赶赴长沙。不幸的是，周世钊已于当日凌晨逝世。仅隔数月，毛泽东也与世长辞。

    毛泽东和周世钊，从青少年同窗的壮怀激烈，到党的领袖与民主人士的肝胆相照，到最高领导与地方官员之间的深交情谊，到诗友之间的吟诵唱和，时间超越半个世纪。据统计，到1973年止，周世钊有五律31首、七律23首、词80首、七绝10余首，其中多数赠给了毛泽东，仅1964年1月就赠送10首。毛泽东也常以诗词唱和，现存的致周世钊的诸多信件中，即附有诗词3首。他们可谓知心、知音，有如管鲍再世，始终不渝。