1914年，何叔衡与毛泽东相识于长沙，二人志同道合，成为挚友。1918年4月，何叔衡与毛泽东、蔡和森等组织成立新民学会，曾任执行委员长。1920年与毛泽东等发起组织俄罗斯研究会，并参加长沙共产主义小组。1921年7月出席党的一大。会后，任中共湘区委员会委员。1927年马日事变后，在上海为党创办地下印刷厂，开展党的地下工作。1928年赴苏联莫斯科中山大学，与徐特立、吴玉章、董必武、林伯渠等编在特别班学习。徐特立曾说，在莫斯科，我们几个年老同志，政治上是跟叔衡同志走的。1930年7月回国后，在上海负责全国互济会工作，营救被捕同志，组织革命者去苏区。1931年11月，何叔衡到中央革命根据地，与毛泽东等参加了中央工农政府的领导工作。当选为中华苏维埃共和国中央执行委员会委员，任临时中央政府工农检察人民委员、内务人民委员和中央政府临时法庭主席等职。1934年10月中央红军主力长征后，留在中央根据地坚持游击战争。1935年2月24日，从江西转移福建途中，在长汀突围战斗中壮烈牺牲，时年59岁。