1931年9月18日，九.一八事变，日本侵略军的铁蹄蹂躏东北大地。东北军张学良不战而退。蒋介石“攘外必先安内”，继第一次、第二次围剿红军之后，又发动了第三次、第四次围剿，特别是1934年的第五次围剿，中央红军被迫离开江西赣南，进行二万五千里长征。

    1935年10月，毛泽东率中央红军陕甘支队3000余人，走出雪山草地，到达陕北。这支一年前由江西瑞金出发的8万红军，经过二万五千里长征，只剩下3000多人了。官兵穿得破破烂烂，部队已经疲惫不堪，就像一群叫花子。正是这支经过大浪淘沙的红军队伍，后来成了民族脊梁。陕甘支队与先期到达的鄂豫皖红军徐海东25军，陕北红军刘志丹26军、27军汇合，恢复了红一方面军建制。

    陕北，地瘠，人稀，物薄，难养几万军队。毛泽东亲率红一方面军东渡黄河，攻进山西，打土豪，筹款子，宣传抗日。山西回师，毛泽东又派彭德怀组建野战军西征，打向甘肃、宁夏。红一方面军彻底打败了东北军、西北军，彻底打服了张学良、杨虎城，使他们重新认识了共产党，重新认识了红军。此间，共产国际派张浩回国，传达苏联斯大林关于建立抗日民族统一战线的主张和引导张国焘带领红四方面军北上抗日的指示。毛泽东号召党的活动分子在中日矛盾上升为主要矛盾面前，要不分党派，不分阶级，不分行业，不分地域，不分种族，不分男女，全民动员起来，促成蒋介石停止内战，一致抗日，为争取千百万群众进入抗日民族统一战线而斗争。他还依靠张浩，通过共产国际，破灭了张国焘分裂红军、另立中央的罪恶行径，让张国焘把红四方面军带到了陕北。

    1936年10月，红四方面军、红二方面军先后与红一方面军会师于甘肃。蒋介石调集60 多万军队，准备对陕甘苏区发动第六次围剿，企图把红军一举消灭干净。此前几个月，毛泽东派遣周恩来、李克农、汪峰等人分别做好了东北军张学良、西北军杨虎城的统战工作，使红军、东北军、西北军在陕北三位一体，和谐相处。张学良多次劝说蒋介石停止内战、一致抗日。蒋介石不仅不听，还亲自到西安来督阵围剿红军。张学良、杨虎城只好兵谏蒋介石，逼将抗日。毛泽东用西安事变的办法，通过张学良、杨虎城把蒋介石60万围剿中央红军的兵力全部转向了抗日主战场。西安事变发生后，党中央、毛泽东派周恩来赶往西安，斡旋于蒋介石、张学良、杨虎城之间。西安事变的和平解决，让蒋介石答应了把陕北4.5万红军改编为八路军三个师，把留守南方八省的万余红军游击队改编成新四军四个支队，并答应为八路军、新四军提供军饷。针对许多人对和平解决西安事变、没杀蒋介石，表示不理解。毛泽东在红军大学对红军将领们风趣地说，我们对蒋介石的政策就像陕北人对付驴子那样，一推、二拉、三打；我们推蒋抗日，拉蒋抗日；他不抗日，我们就抽打他抗日，逼他抗日。总之，我们要联蒋抗日，逼蒋抗日。

    1937年春，毛泽东依靠张闻天、王明等党中央领导人，开始了对张国焘分裂党和红军的罪行进行了彻底的清算，保证了党和红军的团结和统一。7月7日，卢沟桥事变发生。抗日战争全面爆发。毛泽东派遣八路军三个师立即赶赴山西抗日前线长城脚下骚扰日军，配合国民党军正面战场作战。此间，周恩来、朱德一直在山西抗战前线，与阎锡山、卫立煌一起指挥忻口会战。115师伏击平型关，歼灭日本鬼子1000余人，获得抗战首次胜利。平型关大捷极大地振奋和鼓舞了全国军民的抗日热情。120师在雁门关破坏公路，伏击汽车，切断日军后勤供应。129师在阳明堡炸毁日军24架飞机，吓得日军心神不定。八路军神出鬼没，让日军顾得了东，顾不了西，有力地配合了国民党军的正面战场作战。平津会战，淞沪会战，忻口会战，太原会战……破碎的山河筑起了血肉长城。太原沦陷后，毛泽东立即指示八路军要以独立自主的山地游击战为主，在山西的五台山、太行山、吕梁山、太岳山展开作战，建立晋东北、晋西北、晋西南、晋东南根据地，广泛发动群众，坚持华北抗战。

    1938年3月，毛泽东在延安出席“纪念孙中山先生逝世十三周年暨追悼抗日阵亡将士大会”，亲自撰联：“国共合作的基础为何？孙先生云：共产主义是三民主义的好朋友；抗日胜利的原因安在？国人皆曰：侵略阵线是和平阵线的死对头。”4月，张国焘叛党出逃，成为国民党的特务。5月，毛泽东根据国共两党两军10个月的抗战经验和教训，特别是针对平型关大捷、台儿庄大捷和节节抵抗的平津会战、淞沪会战、太原会战、南京会战、徐州会战等战例，日夜疾书，赶写了《论持久战》，在抗日军政大学讲演，指明了中国抗战的前景。毛泽东说，中国会亡吗？不会！最后胜利是中国的。中国能够速胜吗？不能速胜。抗日战争是持久战，必须经过防御、相持、反攻三个阶段。毛泽东特别强调兵民是胜利之本。只有动员了全国老百姓，才能造成陷敌于灭顶之灾的汪洋大海。毛泽东还具体指明抗日战争的方法：内线和外线的作战，有后方和无后方的作战，包围和反包围的作战，大块根据地和小块根据地的作战，防御中的进攻战，持久中的速决战，内线中的外线，外线中的内线，主动性，灵活性，计划性；还比较了运动战、游击战、阵地战、歼灭战、消耗战的各种长处和短处，需要采用的相得益彰的方略。毛泽东的抗战思想和策略广泛深入到国共两党两军将士心中，深入到全国人民心中。面对日军调集6个师团30万兵马南北对进夹击徐州，造成了河北、山东等平原沦陷区日军兵力空虚的状况，毛泽东及时抓住机遇，命令八路军迅速从山区向平原发展，分散游击，拓展部队，扩大抗日民主根据地。

    周恩来按照毛泽东的指示，在国统区广泛建立八路军、新四军办事处，协助、配合、督促蒋介石指挥国民党军的正面作战，做好国统区各界知名人士的统战工作，做好党的地下工作者的工作。国民党军继兰封会战、武汉会战、广州大战后，又于1939年进行了南昌会战，随枣会战，长沙首战，桂南会战。毛泽东指示朱德、彭德怀，命令八路军由山西杀向河北、河南、绥远、山东，在黄河两岸迅速展开游击战，相继建立了晋察冀根据地，晋冀鲁豫根据地，晋冀绥陕根据地，山东根据地。八路军兵力扩大了5倍，达到25万。新四军在长江两岸大显身手，于安徽、江苏展开游击作战。看到八路军新四军在长江黄河迅速发展壮大，蒋介石发了慌，年冬至1940年春，胡宗南、朱怀冰、石友三等国民党顽军发起了第一次反共高潮。国民政府暂时停发了八路军的军饷。反共磨擦事件平息后，中共据理力争，4月份又领回了被拖欠半年之久的军饷。1939年底，八路军扩大了10倍，拥有40万兵马。

    1940年3月4日，毛泽东在陕甘宁边区党政联席会议上说，边区政府有十大好处，一没有贪官污吏，二没有土豪劣绅，三没有赌博，四没有娼妓，五没有小老婆，六没有叫花子，七没有结党营私之徒，八没有萎靡不振之气，九没有人吃磨擦之饭，十没有人发国难之财。毛泽东总结各抗日民主根据地的经验，发表了《新民主主义论》，指明了中国向何处去。毛泽东强调说，抗日民主根据地的方向就是新民主主义中国的方向。陕甘宁边区、晋察冀边区搞抗日政权三三制，共产党占席位的三分之一，国民党占席位的三分之一，民主党派占席位的三分之一。8月20日，彭德怀统领八路军打响了百团大战。在歼灭日伪军7000人、破坏日军铁路公路的同时，也暴露了八路军的实力。蒋介石得知国共合作协议中的八路军12个团变成了120个团，立即中断对八路军的物资供应，停发了延安方面的军饷。那年，国民党军在正面战场继续英勇抵抗，五原会战，枣宜会战，张治中将军为国阵亡。