由于敌我力量相差悬殊，29军伤亡较大，日军从东、西两侧攻入南苑，双方陷入肉搏战。此时，赵登禹临危不惧，指挥29军卫队旅和军训团学生队，与日军展开激烈厮杀。这时，部队突然接到上级命令，要赵登禹指挥部队后撤到大红门一带。日军窥出赵登禹的意图，抢先在南苑到大红门的公路两侧架起机枪封锁道路。赵登禹乘坐的车子行到大红门附近被炸毁，他身受重伤，警卫劝其撤退到安全地方，赵登禹不肯，带领部队向日军反击。这时，一枚炸弹飞来，炸断了他的双腿。赵登禹醒来含泪向传令兵说：“军人战死沙场没什么悲伤的，只是老母年事已高，受不了惊慌。回去告诉她老人家，忠孝不能两全，她儿子为国而死，也算对得起祖宗……”说完就停止了呼吸，时年39岁。

    赵登禹与同在南苑战斗中牺牲的第29军副军长佟麟阁，是全面抗战爆发后中国军队最早战死疆场的两位高级将领，他们的壮烈牺牲，在全国引起了巨大震动，全国各地都举行了悼念两位抗日英烈的活动。宋哲元得知赵登禹牺牲的消息，捶胸顿足，失声大哭，说：“断我左臂矣，此仇不共戴天!”赵登禹的老上级冯玉祥得知他的死讯，更是悲痛不堪，挥笔写下了《吊佟赵》诗，以寄哀思。延安军民也为佟麟阁、赵登禹二将军举行隆重的纪念活动。毛泽东同志高度评价赵登禹等国民党抗日将领，称赞他们“给了全中国人以崇高伟大的模范”。

    为表彰赵登禹抗日杀敌、为国捐躯功勋，1937年7月31日，南京国民政府追赠赵登禹为陆军上将。1946年，北平各界举行公祭赵登禹仪式，在由李宗仁、冯玉祥等联名发出公祭文启中，对赵登禹做出了高度评价。何基沣奉冯治安之命到北平，将赵登禹和部分29军阵亡将士忠骸，迁葬于卢沟桥畔西道口，实践了“卢沟桥是29军坟墓”的誓言。同年，北平市政府将北沟沿更名为赵登禹路，以示纪念。新中国成立后，中央人民政府对赵登禹为国捐躯的英勇壮举做了表彰，确定赵登禹将军为抗日烈士。