各地红军和根据地的发展，特别是李立三“左”倾冒险错误时期红军攻打中心城市的冒险行动，使国民党统治集团感到极大震惊。1930年10月，蒋介石结束中原混战后，趁机收编大批杂牌军，扩充自己的军力，对各根据地红军开始进行大规模“围剿”。反革命的进攻由过去的几省地方军阀的联合“会剿”，转入全国统一组织的“围剿”。

    第一次围剿（1930.10－1931.1）

    第一次“围剿”以江西中央苏区为重点，蒋介石坐镇南昌部署、督战。对鄂豫皖根据地的“围剿”，则由武汉行营主任何成浚负责。敌人对鄂豫皖边区的“围剿”计划分为三个步骤实行。第一步从光山、罗山、麻城、黄陂、孝感等地包围，第二步以主力突入根据地控制交通要道，占领城镇，寻找红军主力作战，第三步分兵进入农村分区“清剿”。

    根据地在中共中央特派员曾中生的带领下，成立了鄂豫皖临时特委、军委和临时特区苏维埃政府，统一党、政、军的领导权和指挥权。红一军与兵分三路的地方武装通力配合，通过收复金家寨、鲜花岭大捷等战斗，积小胜为大胜。至1931年1月中旬，进攻鄂豫皖边区的敌军完全转入守势，从而有效地粉碎了敌军的“围剿”。　　

    第二次围剿（1931.3－1931.5）

    敌人对鄂豫皖根据地发动的第一次“围剿”失败后，于1931年3月中旬开始了第二次“围剿”的部署，限令在5月底以前“完全肃清”鄂豫皖边区的红军。采取“追堵兼施”的战术，把兵力分别组成“追剿”及各线“堵击”部队。以吉鸿昌任“追剿”部队总指挥，配合各线“堵击”部队。敌第二次围剿投入的兵力约13万人。计划分两步：第一步合击新集、七里坪，“肃清”鄂豫边的红军；第二步转向皖西。在军事“围剿”同时加紧经济封锁，妄图消灭红军。

    红4军主力东西两线往返机动，南北两线避实击虚，对“追剿”“堵击”的敌军实行各个击破，先后歼敌5000余人，使敌人第二次“围剿”又告失败。红4军经过多次的反“围剿”斗争和进攻作战的锻炼，部队迅速扩大，到第二次反“围剿”胜利，全军已扩编为4个师12个团，兵力近2万人。

    第三次围剿（1931年九一八前夕－1932.6）

    1931年九一八事变前夕，蒋介石在指挥对中央根据地和鄂豫皖根据地的第二次“围剿”失败后，就积极向鄂豫皖根据地周边调兵遣将，并亲赴武汉坐镇部署，企图对根据地发动第三次“围剿”。到11月，敌人在鄂豫皖根据地的兵力已增加到20余万人，统由陆海空军总司令汉口行营主任何成浚指挥。由于国民党内部倾轧，迟迟不能行动，但形成了“围而不剿”的局面，重兵云集，已具“箭在弦上”之势。鄂豫皖中央分局根据中央指示和当前的敌我态势，提出了“我们要以他们布置未妥的时候，就把第三次 ‘包围会剿’打破”。从11月起，红四方面军先后发起黄安、商潢、苏家埠、潢光四大战役，取得了重大胜利，总歼敌6万余人，使敌人对鄂豫皖根据地的第三次“围剿”计划流产。根据地也发展至鼎盛时期，至1932年6月，控制面积4万余平方公里，根据地人口达350万人，拥有6座县城，建立了27个县的革命政权。

    第四次围剿（1932.5－1932.10）

    1932年5月，蒋介石与日本侵略者签订了屈辱性的《淞沪停战协定》，破坏了上海爱国军民的英勇抗战后，又购买大批军火，调动大批军队，组织更大规模的第四次“围剿”，妄图彻底消灭红军，摧毁各个革命根据地。5月22日，国民党军事委员会正式公布委任蒋介石为豫鄂皖三省“剿匪”总司令，李济深为副总司令。豫鄂皖三省“剿匪”总司令部设于武汉，下设左、中、右三路军。中、右两路军全力围攻鄂豫皖苏区。总兵力约30万人，另有4个航空队。

    此次围剿，敌人采取“纵深配合，并列推进，步步为营，边进边剿”的方针，计划第一步攻占黄安、七里坪、新集、商城等要地，将红四方面军驱出鄂豫边境；第二步进占以金家寨为中心的皖西北根据地，而后再由北向南，将红军主力压迫于英山以南的长江北岸加以歼灭。同时，还提出“三分军事、七分政治”的口号，采取编制保甲，厉行“连坐法”，强化各级反动党政机关和地方反动武装。根据地军民面临前所未有的困难。

    由于党内“左倾”错误的危害及张国焘等中央分局领导对客观形势完全错误的估计，采取极端错误的战略方针，盲目轻敌，致使第四次反围剿斗争惨遭失败。红四方面军主力于10月11日黄昏在四顾墩地区集结，向外线转移，从此离开了鄂豫皖苏区。坚守苏区的部队先后组建了红27军、红25军等主力部队，继续开展艰苦卓绝的对敌斗争。

    1932年10月，第四次反“围剿”斗争失败，红四方面军主力离开根据地实行战略转移。蒋介石以10余万兵力“追剿”西征的红四方面军主力的同时，限令于1932年12月15日前彻底“清剿”留在鄂豫皖边区的红军，摧毁根据地。事实恰恰相反，以金家寨为中心的鄂豫皖革命根据地又建立了新的红军主力，武装斗争仍在继续向前发展。