三大的主旨是讨论国共合作问题，徐梅坤在中共三大上也发了言，他提出应该重视农民革命问题，瞿秋白、毛泽东同意他的观点。但国际代表马林对农民问题却不感兴趣。徐梅坤还在大会上直率地批评了张国焘搞小动作拉帮结派的行为。最后在选举中，陈独秀、毛泽东、蔡和森、李大钊、谭平山等9人被选为中央委员，邓中夏、李汉俊、徐梅坤等5人为候补委员。

　　三大后，徐梅坤奉命在上海组织了中共第一个秘密特工小组，专门惩治工贼及叛徒。他们从外滩的洋水兵那里买来了4支手枪，加上几柄消防队用的小斧头作为武器。大革命失败后，这个特工小组被交给周恩来改建成“红队”，俗称“打狗队”，也就是大家熟悉的中共特科。1925年，震惊中外的“五卅惨案”爆发，当时，徐梅坤正因病住在宝隆医院，他知道要游行示威的信息后，就偷偷溜出病房，带病加入了上海大学的游行队，只隔了一天，他又抱病参加了上海总工会成立大会。

　　1925年12月，中共江浙区委以罗亦农为区委书记，汪寿华为工人部长，加上赵世炎、徐梅坤等4人组成核心小组，这就是传说中的所谓“四大金刚”。因为徐梅坤的年龄比罗、赵、汪恰好都大了8岁，所以，徐梅坤又被称为“小老头”。1926年到1927年，罗亦农、赵世炎、周恩来等人组织指挥了上海的三次工人武装起义。1927年7月，徐梅坤奉命到宁波、余姚、定海等地组织武装斗争，不料，在搭乘浙江余姚至绍兴的汽车时被暗探跟上，在萧山家中被捕，关押进浙江省陆军监狱。他先被国民党当局判处无期徒刑，后经邵力子等营救改判为有期徒刑10年。由于徐梅坤的被捕，其萧山的老家也被洗劫一空，家里的房子也被贴上封条，他的父亲和二弟徐照坤被抓走，他的母亲和弟媳被赶出家门，沦为街头乞丐。

　　徐梅坤被捕后，上海党组织和党内许多同志通过各种关系设法营救，但均没有成功。徐梅坤在狱中被关了7年零7个月，后来因病获保外就医。出狱时，他瘦骨嶙峋，已经不能走路了，是乡亲们用担架把他从狱中抬回萧山的。出狱后的徐梅坤依然被国民党特务机关秘密监视着，从此也与党组织失去了联系而脱党。后来，受沈雁冰的委托，徐梅坤在上海的大弟弟徐经坤回乡，偷偷地用船把徐梅坤接到了上海。到上海后，徐梅坤继续干自己的印刷老本行，印刷出版了当时上海的党报《解放周报》和《共产党宣言》、《什么是马克思主义？》、《什么是列宁主义？》以及一些抗日宣传品。

　　抗日战争时期，徐梅坤于1939年在重庆见到了周恩来，他把自己在狱中的一些情况如实地向党做了汇报，表示希望尽快回到党组织里来。周恩来当即对他说：“你暂且不回到党里来，在党外多做些工作，也很好，我相信你有一天能回到党内来。”后来，徐梅坤按照周恩来的指示继续留在党外，一直为党工作着。杭州解放前夕，国民党决定炸毁杭州钱塘江大桥及其他一些重要设施，为此，国民党当局还逮捕了不愿意破坏城市的三名官员，调周岩任国民党浙江省主席。为了阻止周岩对杭州的破坏行动，徐梅坤通过关系找到了周岩的父亲周宪达，又找到了国民党杭州市政府秘书长徐雄飞的朋友分别做工作。最后，促使周岩把炸药包埋在离大桥主梁稍远的第五孔处，炸药包爆炸后破坏性不大，事后经过三天的修复就通车了。

　　中华人民共和国成立后，徐梅坤来到北京，周恩来、陈云等人对他的生活工作都十分关心。1952年9月22日，徐梅坤收到由周恩来签发的任命通知书，任命他为政务院人民监察委员会参事。1955年2月8日，徐梅坤被任命为国务院参事室参事。1954年，徐梅坤多次给党中央写信要求恢复党籍，党组织曾对他的历史进行全面的调查，由于种种原因，他的愿望一直没有实现。1981年6月8日，经中共中央组织部批准，已88岁高龄的徐梅坤老人，重新加入了中国共产党，党龄从1954年算起。1997年1月17日，徐梅坤在北京病逝，享年104岁。