8月29日，周恩来同准备参加西藏自治区成立60周年庆祝活动的中央代表团团长华国锋谈话，请华转达他对西藏人民的问候，并提出要特别注意执行党的民族宗教政策，培养藏族干部，发展民族经济。他紧握邓小平的手说：“你这一年干得很好，比我强得多!”

　　进入9月以后，周恩来的病情急转直下，癌细胞继续扩散，免疫力严重下降。在这种情况下，医疗组不得不取消周恩来的外事接待活动和室外散步。

　　9月3日，他同秘书一起清理文件，吩嘱秘书，除“文化大革命”初期有关材料和1972年江青会见美国学者罗克珊·维特克的谈话等有关材料外，其余材料均退回有关部门。

　　9月4日，他就3日《参考消息》转载香港《七十年代》编辑部专稿《访蒋经国旧部蔡省三》一文作出批示，要罗青长、钱嘉东找王昆仑、屈武等对有关蔡省三的材料“进行分析”，“弄清真相”。批语最后，周恩来用颤抖的手一连写下了4个“托”字。

　　9月7日，周恩来不顾病情的严重恶化和医护人员的一再劝阻，坚持会见了伊利耶·维尔德茨率领的罗马尼亚党政代表团。这是周恩来生前的最后一次外事活动。当谈到自己的病情时，他坦然而又肯定地告诉客人：马克思的“请帖”，我已经收到了。这没有什么，这是不以人的意志为转移的自然法则。接着，他充满信心地说：我现在病中，已经不能再工作了。邓小平同志将接替我主持国务院工作。邓小平同志很有才能。你们可以完全相信，邓小平同志将会继续执行中国党和政府的内外方针。这次会见，只有短短的15分钟。

　　9月15日，周恩来在与人谈话中，就近期报刊宣传开展对《水浒》评论一事指出：他们那些人(指“四人帮”)有些事情做得太过分了!最近评《水浒》批“投降派”，矛头所指，是很清楚的。9月20日下午，周恩来做住院后的第四次大手术。邓小平、张春桥、李先念、汪东兴和邓颖超等来到医院手术室外守候。周恩来清楚，施行这次手术的后果很难预测。为此，在做手术之前，他做了三件事情。第一件事是，在进入手术室前，他要工作人员找来自己1972年6月在中央批林整风汇报会上作的《关于国民党造谣污蔑地登载所谓〈伍豪启事〉问题》的报告录音记录稿，用很长时间仔细地看了一遍，用颤抖的手签上名字，并注明签字的环境和时间：“于进入手术室(前)，一九七五、九、二十”。第二件事是，在生死难料的情况下，他把自己的全部希望寄托给老战友邓小平。在进入手术室的前一刻，躺在推车上的周恩来示意停下，轻声问道：“小平同志来了吗?”邓小平立刻跨步上前，靠近推车。周恩来吃力地抽出手来，紧紧握住邓小平的手说：“你这一年干得很好，比我强得多!”周恩来的话，一方面是对邓小平的工作给予了高度的评价，鼓励他继续大胆地干下去；一方面警告张春桥一伙人：我和毛泽东同志是坚决支持邓小平的，你们想打倒他，党和人民是绝不会饶恕你们的!第三件事是，在进入手术室时，周恩来大声说：“我是忠于党、忠于人民的!我不是投降派!”以表明自己在重大原则问题上遭受“四人帮”诬蔑时的严正态度。在场的邓颖超要汪东兴将此情况报告毛泽东。

　　长达5个小时的手术，对极度虚弱的周恩来来说，又是一次严重的考验，但他坚持了下来。手术过程中，医务人员发现周恩来体内的癌细胞已扩散到全身，无法医治了。邓小平只能指示医疗组，尽一切努力，“减少痛苦，延长生命”。10月24日，周恩来又做了第五次手术。这次手术后，周恩来再也没能从病床上下来。

　　9月28日，在病床上的周恩来，接见前往参加新疆维吾尔自治区成立20周年庆祝活动的中央代表团成员，请他们转达他对新疆各族人民的问候。

　　这一年10月，是中国工农红军长征40周年。在邓小平等支持下，北京军区战友歌舞团冲破江青一伙阻挠，在10月中旬重新演出由肖华作词的长征组歌《红军不怕远征难》。当长征组歌重新演出后不久，邓颖超即打电话告诉有关部门：总理在医院里很想再看一看、再听一听长征组歌。不久他收到了长征组歌的录音带。长征组歌，特别是那首《过雪山草地》，是周恩来十分爱听爱唱的一首歌曲：雪皑皑，野茫茫。高原寒，炊断粮。/红军都是钢铁汉，千锤百炼不怕难。/雪山低头迎远客，草毯泥毡扎营盘。/风雨侵衣骨更硬，野菜充饥志越坚。/官兵一致同甘苦，革命理想高于天。

　　这首颂扬红军英雄气概和顽强斗志的歌曲，仿佛又一次把周恩来带回过去那艰难困苦的岁月，成为鼓舞他坚持工作、忘却病痛和劳累的巨大力量。

　　一再叮嘱邓颖超：死后不要保留骨灰。他对身边医务人员说：“我一旦死去，你们要彻底解剖检查一下，好好研究研究。”在周恩来住院期间，他的妻子邓颖超经常守候在丈夫身边，从精神上给周恩来更多的关怀和慰藉。在充分估计到自己的“时间不长了”的时刻，对于“后事”的安排，自然成了他和邓颖超共同商量的话题。在他去世一周后，邓颖超在同周恩来身边工作人员、医务工作者以及亲属的谈话中，作了这样的回忆：“我自己是共产党员，我用无产阶级的坚韧性，高度地克制我内心的痛苦，在他病中还要用愉快的精神和恩来一起同疾病作斗争。当他知道自己的病不能挽救时，一再叮嘱我，死后不要保留他的骨灰。这是我和恩来在十几年前共同约定下来的。”“1958年，恩来首先把他死去的父亲，我把自己死去的母亲以及重庆办事处的一些死去的同志的坟墓平掉，进行深埋。恩来还把他在淮安几代亲人的坟墓，也托人平掉，改为深埋，把土地交公使用。在中央作出人死后实行火葬这个决定不久，我们二人共同商定，互相保证，把我们的骨灰撒到祖国的大好河山去，撒到水里、土里去。”“他自己就曾经讲过：人死后为什么要保留骨灰?把它撒在地里可以做肥料，撒在水里可以喂鱼。他还主张人死了以后应该做尸体解剖。在他病重住院期间，他曾专门交代医务人员：现在癌症的治疗还没有好办法，我一旦死去，你们要彻底解剖检查一下，好好研究研究，能为国家医学发展做出一点贡献，我是很高兴的。”“恩来对他的后事，曾经对我说过，丧仪要从简，规格不要超过中央的任何人。”“一定不要搞特殊化。”

　　周恩来和邓颖超1925年在广州结婚，在半个世纪的风风雨雨里，他们互相关心，互相帮助，相濡以沫，堪称一对模范夫妻。在这生离死别的最后时刻，他们之间该有多少要说的话啊!可是，他们谈论的仍然是如何严于律己、遵守组织决定，如何为人民、为后代造福。至于他们认为不应该谈论的其他“心里话”，始终没有讲起。邓颖超回忆说：有一次，我们在一起交谈，他对我说：“我肚子里还装着很多话没有说。”我回答他：“我肚子里也装着很多话没有说。”当时双方都知道，最后的诀别不久就会残酷无情地出现在我们的面前，然而我们把没有说的话终于埋藏在各自的心底里，永远地埋藏在心底了。

　　他们一生严格遵守党的纪律，保守党的秘密，成为每个共产党员学习的榜样。

　　病重期间，每当剧痛袭来时，周恩来紧紧握住医护人员的手，不露痛苦的表情，并安慰和鼓励他们：你们给我治疗是个好机会，可以很好地在我身上总结经验。现在还有那么多人受癌症的折磨，我就不相信对癌症没有办法，总有一天会突破的!他曾专门交代医务人员：现在对癌症的治疗还没有好办法，我一旦死去，你们要彻底解剖检查一下，好好研究研究，能为国家的医学发展做出一点贡献，我是很高兴的。

　　他问大夫：“我很疼，能不能哼一哼，叫唤叫唤?”

　　到了1975年秋天，周恩来的病情有了新的发展，即由原来的“移行上皮细胞癌”转为“鳞状细胞癌”之后，恶性程度更高了，并很快扩散到盆腔内临近器官、腹腔内脏，继而转移到全身重要器官。他基本上处于卧床不起状态。大小便已开始在床上解决，进食主要靠鼻饲，偶尔在病床上喝一点汤汁及茶水。从11月下旬起，他身体已十分虚弱，连躺在床上大小便也没有力气，要依靠别人将他身体托起把便盆塞进身体下面去才行。后来，消化道发生部分梗阻，由鼻饲管通过“蠕动泵”输入胃肠道的营养物质不能往下运转，引起腹部胀满不适，只得改为每天静脉输入抗菌素治疗药物，同时输入必要的营养物质以维持生命活动最基本的热量需要。但是，大剂量的各种广谱抗菌素的反复使用，造成肠道菌群失调引起腹泻，大便量与次数明显增加。进而发生全身性霉菌病，导致持续高热不退，心脏和肾脏功能衰竭，使本已十分复杂的治疗工作变得更加艰难了。

　　由于全身免疫系统功能已面临崩溃，抵抗力极度下降，癌细胞在体内更肆虐。它们每时每刻在吞噬着周恩来的五脏六腑、骨骼与肌肉，由此引起全身各处难以忍受的疼痛；镇静药物和止痛药品几乎已失去了作用；满脸胡茬，更显出虚弱憔悴的病容。那双令敌人望而丧胆、使同志倍感亲切的眼睛已不再炯炯有神。他的体力非常差，呼吸与脉搏也很弱；说话声音轻微，生命处在垂危之中。从12月中旬起，终日卧床的周恩来已无法进食，所需要的食物由医护人员用管子直接灌入胃里。这时周恩来的身上插满了各种管子，进食、输血、输液、排液……以至连翻身都受到限制。为了减少周恩来的痛苦，医生不得已使用了安眠药和止痛针。但是，不时袭来的剧痛，仍使周恩来常常浑身颤抖，大汗淋漓。就是在这种状态下，他仍表现出高度的自制力。医生张佐良回忆：“总理用的止痛药，开头打一针可管上四五个小时，后来管两三个小时……他疼得实在不行时，就把我叫进去，说，我很疼，能不能哼一哼，叫唤叫唤。听到这里，我的眼泪都掉出来了。我说，总理，你现在愿意怎样就怎样吧!”护士许奉生说：“这时总理是很痛苦的，可他从来不哼也不叫。有一次他正睡觉，一下让病痛惊醒了，就问，我喊了没有?我们说，你叫叫没关系的，如果你疼，你就哼哼，就叫，没关系。他摇摇头。”

　　周恩来生前一直主管台湾工作，实现祖国的完全统一这个问题，一直在他心中占有十分重要的位置，就是在他生命垂危的时刻也不例外。

　　12月20日上午，周恩来体温达到38.7℃。这时应约来谈对台工作的罗青长来到周恩来的床前。周恩来非常吃力地向罗青长询问台湾近况以及在台的一些老朋友的情况，并且嘱咐道：不能忘记那些对人民做过有益事情的人们……不到15分钟的谈话，周恩来竟两次被病痛折磨得说不出话来，最后进入昏迷状态。

　　到12月底，病危中的周恩来因为长时间没有理发，他的容貌已完全变了：花白的头发蓬长，胡须几乎把嘴唇遮住，灰黄的面部布满一块块的老年斑，深陷的眼窝发黑，双目更不见原有的神韵和风采。过去一直为周恩来理发的北京饭店职工朱殿华，几次托人捎信请求给总理理发。周恩来知道后，告诉工作人员说：朱师傅给我理发20多年，看我现在病成这个样子，他会难受的，还是不要让他来。谢谢他了。