1929年，受黄麻起义影响，大别山区相继爆发商（城）南起义和六（安）霍（山）起义，并分别建立了红11军第31师、第32师、第33师，相继创建了鄂豫边、豫东南、皖西革命根据地。由于李先念在当地群众中有较高的威信，又熟悉当地的斗争情况，党组织决定调他去开展地方工作。

    1929年底，李先念转到地方工作，任中共黄安县高桥区委书记、区苏维埃政府主席。他一到任，就立即深入群众之中，调查研究，迅速建立和恢复各级党的组织，建立乡、村苏维埃政权和农会组织，组织起游击武装，成立妇女会、儿童团等群众组织。在他的领导下，高桥区的土地革命斗争如火如荼，呈现出一派蓬勃发展的新气象。

    1931年6月，鄂豫皖红军打通了黄陂长轩岭至甘堂铺一线的联系，使黄陂以南新老苏区连成一片。为了巩固这一地区，中共中央鄂豫皖分局决定正式建立（黄）陂（黄）安南县，由李先念任中共陂安南县县委书记（后任县苏维埃政府主席）。时年才22岁的李先念不畏困难，勇挑重担，大胆工作，很快打开了陂安南县的斗争局面。在陂安南县第一次工农兵代表大会上，他当选为苏维埃政府主席。上任伊始，他迅速成立起苏维埃政府各领导机构。刘华清当时就在陂安南县军事指挥部工作，经常聆听李先念的讲话。李先念在抓紧全面工作的同时，重点抓军事指挥部的工作。这是全县武装力量的领导机构，在当时斗争形势下，抓住武装工作是做好其他工作的关键。

    1931年“九一八”事变后，东三省沦陷，全国掀起抗日热潮。国民党却无视全国人民的正义要求，一面对日本军国主义实行“不抵抗主义”，一面集结重兵于革命根据地周围，准备发动新的进攻。为做好反“围剿”的准备，鄂豫皖中央分局号召根据地人民坚决反对日本帝国主义的侵略，积极参加红军和支援红军作战，决心粉碎敌人新的“围剿”。10月17日，陂安南县召开扩大红军的大会，李先念在大会上作了动员，会后亲自率领300多名青年参加了红军。在大家欢送李先念时，他握着郭述申的手，指着旁边的刘华清说：团县委书记这次随我参军了，就调刘华清接任团委书记吧。当时年仅15岁的刘华清，一直没有忘记那次欢送的热烈场面，没有忘记李先念临行前的嘱托。李先念带头参军的举动，使陂安南县扩红工作受到中央分局和特区军委会的表彰，苏区《列宁报》还进行了宣传。李先念一到部队，就被任命为红4军第11师33团政委。

    1931年11月7日，中国工农红军第四方面军在黄安七里坪成立，下辖红4军和红25军。在方面军的指挥下，李先念率部先后参加了黄安、商（城）潢（川）、苏家埠、潢（川）光（山）四大战役，该团因完成战斗任务出色，被方面军总部授予“共产国际团”的光荣称号。李先念只读过三年私塾，文化不高，但是他在戎马倥偬的战争间隙，刻苦学习军事知识，把一切在军事上学有所长的同志作为求教的对象。红四方面军总指挥徐向前是黄埔军校第一期学生，有丰富的军事知识和战争经验。在红四方面军时期，李先念一直在徐向前的领导下艰苦奋战。他对徐向前非常尊敬，视之为最可信的师长和榜样。在老同志的回忆文章中，有人这样写道：“凡是徐向前作出的决策，李先念坚决地去贯彻执行；凡是交给李先念的战斗任务，徐向前特别放心。”

    1932年5月，蒋介石调集了30万大军，发动了以鄂豫皖根据地为重点的第四次“围剿”。7月，李先念升任红4军第11师政委，受命于危难之际。在军事指挥中，他一贯坚持军事辩证法，尊重战争的规律，总是从敌情、我情、民情及地理情况出发，实事求是地贯彻执行上级的军事方针、作战原则。在第四次反“围剿”的冯寿二、七里坪、胡山寨等恶战中，在冲破枣阳新集、土桥铺地区国民党军队的围攻堵击中，后人都可看到他军事指挥上的这一个鲜明特点。

    10月，红四方面军主力由鄂豫皖根据地向西进行战略转移，他率部随主力而去，第一次告别了家乡湖北。途中，他指挥所部在枣阳新集、土桥铺地区冲破国民党军的围攻堵击，为全军打开通路，并在危急时刻保证了总部的安全。子午镇战斗中，他身负重伤，坐着担架仍指挥部队顽强奋战，冲破敌军追堵，翻越秦岭，涉渡汉水。1932年12月，李先念被任命为西北革命军事委员会委员，投入创建川陕革命根据地的斗争。

    李先念所带的部队素有狠、硬、快、猛、活的作风，能攻善守，敢打硬仗，常常成为战役战斗中的“铁拳头”。1933年2月，川军田颂尧部近6万人向入川不久的红四方面军发动了“三路围攻”。方面军总部采取“收紧阵地、待机反击”的作战方针，主动退到以通江县空山坝为中心、方圆约50公里的地域内，在运动防御中寻找战机，李先念担任率部迂回敌后、切断敌退路的重任。5月，空山坝决战前夕，有一次李先念冒着大雨，沿着湿滑的山路，翻过几道山冈，到担负艰巨攻击任务的红33团直接指挥作战。战士们看到浑身泥水的师政委来了，战斗情绪更加高涨。这次作战，红四方面军共歼敌13个团，俘敌两万余名，缴获大批枪支、弹药、马匹。

    1933年7月，红四方面军扩编，李先念担任红30军政委。10月，在宣（汉）达（县）战役中，他率部奇袭达县城，歼灭守敌，缴获大批军用物资。

    1933年10月，蒋介石令四川军阀刘湘纠集110余个团约20万人，对红四方面军进行长达10个月的“六路围攻”，李先念与方面军副总指挥王树声负责西线部队抗击四路敌军。当反围攻作战转入反攻时，徐向前、李先念率红30军及红93师克巴中，准备进而从西北的黄猫垭、旺苍坝地区，对敌第一、二两路军实施大纵深迂回，以求围而歼之。此时，张国焘忘记东线浅近迂回作战失掉战机的教训，又从后方打电话令部队向巴中正北的长池方向进击。徐向前提醒说，这样迂回太浅，很可能是追着敌人屁股打，张国焘不听。电话中讲来讲去，没有结果，使徐向前感到进退两难。这时，李先念大胆建议：“‘将在外，君命有所不受’嘛，你叫我们往哪里打，我们就往哪里打，我们听总指挥的！”

    徐向前说：“好！我们来个机断专行，这回就是犯了错误也不听他的，错了我负责。”