1935年8月，陈潭秋参加了共产国际第七次代表大会。会后，他留在莫斯科，参与了中共驻共产国际代表团工作。1939年，他奉调回国工作，途经新疆，出任中共中央驻新疆代表和八路军新疆办事处主任，化名徐杰，与毛泽民、林基路一起，领导当时在新疆的150余名党员积极开展工作，帮助盛世才制定和执行以抗日、亲共为中心的六大政策，组织成立了群众性组织“新疆民众反帝联合会”。

    皖南事变后，国民党在全国掀起了反共高潮。盛世才露出“狼种猪”面目，大肆逮捕和杀害共产党员和革命群众，甚至杀害了亲苏亲共的四弟盛世骐。陈潭秋预感到盛世才将彻底背叛，及时向党中央请示，同时组织全体同志学习延安整风文件，并着重向办事处的同志进行气节教育。他曾讲到“如果我们被捕了，要以共产国际领导人季米特诺夫为榜样，把敌人的法庭当作宣传共产党抗日主张的讲坛，揭露敌人捏造谣言，诬蔑共产党人的罪恶阴谋。”在1942年8月中旬党中央将在新疆同志分三批车撤往前苏联时，他毅然决定留下与盛世才作斗争，9月17日，盛世才派军警特务以“请客”为名将陈潭秋、毛泽民等5人软禁起来，第二天家属也遭软禁。1943年2月7月，陈潭秋被投入监狱，9月17日，他被秘密杀害于狱中。