1941年1月，震惊中外的皖南事变发生。这是国民党顽固派蓄意制造的第二次反共高潮。毛泽东对此早有预料，他曾一再告诫全党全军要有足够的精神准备，应付突发事变，应付最危险最黑暗局面的到来。

　　华北敌后抗战战略展开后，毛泽东即把目光迅速转移到位于黄河和长江之间的华中地区。他认为，这个地区战略地位十分重要，是连结八路军和新四军之间的枢纽，经济文化比较发达，有着一大片可以发展抗日游击战争的广阔空间，这里的人民肯定期望有人能领导并组织他们起来打击侵略者。所以，1938年9月，毛泽东在中共六届六中全会上，就明确提出“巩固华北，发展华中”的任务。1939年春，他派周恩来到皖南新四军军部，帮助他们确定了“向南巩固、向东作战、向北发展”的正确方针。同年12月，又派中共中央中原局书记刘少奇到华中敌后，负责指导华中工作。新四军向华中发展，面对的政治形势比八路军初入华北时复杂得多，新四军不仅要同日军作战，而且要时刻防备国民党顽固派从背后来的袭击。当时主持新四军工作的中共中央东南局书记项英，显得优柔寡断。他过分夸大了所面临的困难，举棋不定，贻误了新四军向华中敌后发展的最好时机。1940年初，项英决定：由他同叶挺率新四军军部和第3支队进驻皖南；陈毅、粟裕率新四军第1、第2支队开辟苏南根据地，并成立江南指挥部；张云逸率新四军第4支队开辟皖东根据地，并成立江北指挥部。

　　刘少奇到中原后，即向中共中央建议：抽调八路军一部南下，配合江南的新四军渡江北上，大力发展苏北。而项英则坚持其原定计划，认为驻皖南的部队要北渡不但是困难的，而且是危险的，主张发展和增强皖浙赣等地的工作。

　　面对上述两种意见，1月18日，毛泽东等举行中央书记处会议，批准了刘少奇的的意见。1月19日，中央书记处致电项英并东南局，说明了新四军应该向北发展的方针。1月29日，毛泽东和王稼祥又致电项英、叶挺，指出“你们主要出路在江北，虽已失去良机，但仍非力争江北不可。”并要求他们“须秘密准备多数渡江，为紧急时用。”根据这个要求，新四军江北部队立刻抓紧时机向皖东敌后发展，到3月间，部队由原来的5000人发展到约1．5万人，并开辟了向苏北发展的道路。

　　新四军的发展，立刻引起了蒋介石的注意。他命令国民党第3战区司令长官顾祝同，第5战区副司令长官、桂系将领李品仙，第31集团军总司令汤恩伯，苏鲁战区副总司令韩德勤等部向江北新四军进攻。毛泽东获悉后立即向八路军、新四军发出“磨擦中心将移至华中”的警告，决定：“以淮河淮南铁路为界，在此线以西避免武装斗争，在此线以东地区则应坚决控制在我手中。”“将来八路军到达华中后，则应坚决争取全部苏北在我手中，陈毅部队立即应当向苏北发展。”他特别提醒“顽方有可能利用其优势兵力向新四军军部进攻，因此军部及皖南部队应预先有所准备，以免遭袭击，万不得已时可向苏南陈支队靠拢，再向苏北转移。”4月1日，他命令八路军立即抽调4至5万人的兵力南下华中，增援新四军，创建新的敌后根据地。

　　这时，蒋介石要求朱德、周恩来赴重庆谈判华中事宜，顾祝同也邀请新四军政治部主任袁国平赴上饶商讨新四军的活动区域问题。毛泽东清醒地看到，“目前局势相当严重，蒋介石似已下了这样的决心，即是挂抗日的招牌，做剿共的实际。”毛泽东一面同意周恩来去重庆与蒋介石进行谈判，力争时局的好转；一面致电彭德怀、黄克诚、刘少奇等：蒋介石“与我谈判条件，欲把我八路军、新四军统统纳入黄河以北，划定黄河以北为我两军防区的企图。但华北敌占领区日益扩大，我之斗争日益艰苦，不入华中不能生存；在可能的全国性突变时，我军决不能限黄河以北而不入中原，华中为我最重要的生命线；此次蒋令韩德勤、李品