１９４９年９月，中华人民共和国成立的前夕，邓小平在中国人民政治协商会议第一届全体会议上，被选为中央人民政府委员。他参加了开国大典。１０月，任中国人民革命军事委员会委员。随后他和刘伯承率部进军大西南，迅速消灭了盘踞在云、贵、川三省的９０多万国民党反动武装，把国民党反动统治势力最后逐出中国大陆。在西南期间，他任中共中央西南局第一书记、西南军政委员会副主席、西南军区政治委员。他和刘伯承、贺龙在指挥部队清剿土匪顽敌的同时，注意团结一切可能团结的人，分化争取敌人营垒中一切可能争取的人，调动各方面的积极因素；谨慎稳妥地消除历史遗留的民族隔阂，促成各民族的团结；发动和依靠群众，顺利完成土地改革和其他社会改革，加强各级政权建设；迅速恢复工农业生产，兴修成渝铁路等等，很快改变了那里的混乱的面貌，开创了西南地区稳定、发展的新局面。他参加领导了进军西藏和西藏和平解放的工作，实现祖国大陆的完全解放。

　　１９５２年７月，邓小平调到中央，被任命为政务院副总理兼财政经济委员会副主任，后又兼任政务院交通办公室主任和财政部部长。他提出要把国家财政放在经常的、稳固的、可靠的基础上，财政工作要有全面观念。１９５４年任中共中央秘书长、组织部部长，国务院副总理，国防委员会副主席。在反对高岗、饶漱石阴谋分裂党、篡夺党和国家最高权力的重大斗争中，邓小平作出了重要贡献。１９５５年４月，在中共七届五中全会上，被增选为中央政治局委员。１９５６年９月，中国共产党召开第八次全国代表大会，邓小平在会上作了关于修改党的章程的报告，提出和深刻论述了执政党加强自身建设的任务，指出党面临新的考验，必须经常警惕脱离实际和脱离群众的危险，要求全党坚持群众路线和民主集中制，健全各级党组织的集体领导，避免个人专断和个人决定重大问题。在中共八届一中全会上，当选为中央政治局常委、中央委员会总书记，成为以毛泽东为核心的中国共产党第一代领导集体的重要成员。毛泽东在推荐邓小平当总书记时，说他比较顾全大局，比较有才干，比较周到和公道，是个厚道人。１９５９年他又担任中共中央军委常委。

　　邓小平主持中央书记处的工作，长达十年。这十年，是我国开始全面建设社会主义的十年，中国共产党领导全国人民在社会主义经济建设和文化建设中取得很大的成就，积累了重要的经验，同时也有过严重失误。邓小平一直处在中央领导工作的第一线，参加党和国家的重要决策，在许多方面提出过重要的正确主张。这是他工作最繁忙的十年。他积极贯彻八大的路线，指出今后的主要任务是搞建设，共产党要接受监督。１９５８年“大跃进”和人民公社化运动发动起来以后，“左”的错误严重泛滥开来，接着是三年国民经济困难时期。为了总结经验教训，恢复国民经济的正常发展，他到农村调查，在公共食堂、供给制等问题上提出了纠正错误的意见。他主持制定了《国营工业企业工作条例》（草案），这个条例对恢复和建立必要的规章制度及正常的生产秩序，改进和加强企业管理，起了重大作用。他还主持制定了《教育部直属高等学校暂行工作条例》（草案）。１９６２年２月，为了总结经验，统一认识，加强团结，进一步纠正“大跃进”以来工作中的错误，中共中央召开了有七千人参加的扩大的中央工作会议。邓小平在大会上发表讲话强调，要坚持民主集中制，健全党的民主生活，恢复和发扬党的优良传统。同年５月，他提出要做好对受到错误处理的干部的甄别平反工作，用“一揽子解决”的办法，一次解决。由于“大跃进”和人民公社化运动使农村集体经济遭到严重破坏，１９６２年，许多农村的干部和群众要求实行包产到户。针对这种情况，邓小平在１９６２年７月提出这样一个原则，就是：哪种生产关系的形式在哪个地方能够比较容易比较快地恢复和发展农业生产，就采取哪种形式；群众愿意采取哪种形式，就应该采取哪种形式。