1974年周恩来住进医院以后，叶剑英亲自领导医疗小组，制订治疗方案。为了治好周恩来的病，叶剑英想了许多办法，耗费了大量的心血，他还到处打听、搜集治疗膀胱癌的民间秘方，一旦发现，就指示解放军总医院检验采用。他还亲自到医院通过仪器直接观察治疗效果。1975年，周恩来重病再次住院，“四人帮”加紧了夺权步伐，对此，叶剑英心急如焚。这时的叶剑英除尽力巧妙地与“四人帮”周旋外，还要拿出最大的精力来关照周恩来的病情。根据中央决定，由叶剑英、邓小平等亲自组织医疗组为周恩来看病，叶剑英每天早晚都要打电话给医院，询问病情。周恩来做手术时，叶剑英都要守候在手术室门外，直到手术完毕，并问清情况才离开。在繁忙的工作中，叶剑英还抽空拿起渔竿去钓鱼，以缓解心中的烦闷与悲伤，钓鱼时叶剑英总要喃喃自语地说：“恩来同志在生病，今天一定要钓一条大的!”叶剑英有时还亲自把钓的鱼，特地用盘子装着，嘱咐身边的工作人员一定要把活鱼送到医院，让周恩来尝鲜。

　　1975年8月，周恩来做了一次电灼的治疗后，取得了不错的疗效，对此，叶剑英感到十分欣慰。8月13日，叶剑英要离京到外地视察工作，出发前叶剑英亲笔致信周恩来。在信中，叶剑英满含深情地写道：“此次电灼，又取得一场大家庆祝的胜利，甚为欣慰！惟对多发的顽疾，必须乘胜进剿，加以歼灭，否则任其循环往复，对体质消耗太大。”叶剑英在信中接着写道：“继续革命，国步艰难，千万为党珍重，为国珍重。敬祝早日康复！”在信后的附言中，叶剑英写道：“今天得到301医院送来的药方一份，请参阅。听说吴阶平同志正在研究。”

　　周恩来逝世的前几天，叶剑英基本上天天都去看望周恩来，并一再嘱咐医生：“要想办法，能延长一天就延长一天，哪怕是多延长一小时一分钟，只要可能，就要尽到医疗方面的一切努力和责任。” 周恩来能说话时，还谆谆嘱托叶剑英：“要注意斗争方法，无论如何不能让权落到他们（指‘四人帮’）手里。”叶剑英还吩咐守护在周恩来身边的工作人员：“你们准备好纸和笔，24小时在总理身边，一刻也不能没有人。总理原则性很强，很多事、很多想法和委屈闷在心里不讲，特别是对中央里的某些人，在最后时刻有什么话要说，你们一定要记下来。”但周恩来顾全大局，始终没有说一句这样的话。1976年1月8日凌晨，周恩来溘然长逝，79岁的叶剑英任治丧委员会委员。1月10日，叶剑英在北京医院向周恩来遗体告别；1月15日，叶剑英参加周恩来的追悼大会。9个月后，即1976年10月6日，叶剑英没有辜负周恩来临终前的嘱托，坐镇中南海怀仁堂，与其他同志一道一举粉碎了“四人帮”。