1931年6月,刘士奇奉党中央指派，由上海到鄂豫皖苏区,7月任红四军(由原红一军与红十五军合并组成)政治部主任。他积极协助军长徐向前、政委曾中生加强部队思想政治工作，率部南征连克英山、广济等五城，扩大了红军和革命根据地。1931年11月7日在黄安七里坪正式成立中国工农红军第四方面军，方面军总指挥为徐向前，政委为陈昌浩，政治部主任为刘士奇。他向鄂豫皖红军直接传播了“朱毛红军”的建军原则和政治工作经验，参与领导健全发展了红四方面军的思想政治工作建设。1931年11月10日蒋介石集结于鄂豫皖苏区周围的国民党军增加到15个师。其中豫东南地区4个师，鄂东地区7个师，皖西地区4个师。另外，在河南省的第4师。1931年11月10日～12月23日，黄麻起义，红四方面军发起黄安战役。徐向前、陈昌浩、刘士奇确定采取“围城打援“的战术。第一步扫清黄安城外围据点，切断守军与外地联系；第二步加紧围困黄安，并打击可能增援之敌；第三步攻歼黄安城守军，红军围困黄安县城41天后，在“列宁号”飞机配合下发起总攻，攻占黄安城，歼敌15000多人，缴枪7000多支，活捉敌师长赵冠英，取得红四方面军组建后的第一个大胜利。

    1932年1月刘士奇调任红二十五军政治委员兼第七十三师政治委员。3月同军长旷继勋指挥全师协同四方面军主力进行苏家埠战役，取得重大胜利。1932年5月，中共中央接到国民党十一军即将到正阳驻防的情报，便决定派红二十五军抢先占领正阳，红二十五军在政治委员刘士奇率领下，在寿县正阳镇今镇政府后楼为军部临时驻地，原为基督教的教堂，寿县人俗称为福音堂。于旧历四月初七夜到达正阳，军部设在正阳福音堂。进驻三天，没收了地主、资本家的油盐、布匹、西药，宣传了革命思想，组织农协攻打了附近地主庄园，没收粮食，数百名群众踊跃参军，开往苏区。

    1932年9月，红四方面军第四次反“围剿”斗争进入十分艰苦的阶段，由于蒋介石集中三十万兵力，以齐头并进、稳扎稳打的战术对鄂豫皖苏区进行残酷“围剿”，加之张国焘盲目轻敌，没有进行反“围剿”的准备，我主力红军经过几次恶战，未能改变被动局面，开始向皖西北地区转移。10月2日，红四方面军主力由英山向黄麻地区转移，根据鄂豫皖中央分局和红四方面军总部临行前的指示，由徐海东把零散的部队组织起来，徐海东下辖1个师4个团,成立东路军担负掩护任务的红九军二十七师七十九团在师长徐海东率领下，与皖西北道委书记郭述申率领的地方武装、刘士奇率领的东路游击司令部两个营会合，他们在英山土门潭决定组建以刘士奇为司令的红四方面军东路军。东路军成立后，带着红军伤病员和“跑反”的群众2万余人自英山金家铺出发，一路向东转战。于10月8日到达趾凤河，东路游击司令部驻白崖寨关帝庙。10月10日上午，鄂皖工委在白崖寨关帝庙开会，会议分析了当前的形势，为了便于工委对部队的领导和扩大我军声势，决定把东路军改编为红二十七军，军长刘士奇，政委郭述申，副军长吴保才，下辖两个师,全军共4500人, 红二十七军在英山县金家铺成立。整编中的红二十七军战士拖着疲惫的身躯，顾不上化脓的伤口，扛起枪，迅速投入战斗，立即占据团林冲北边白崖寨至南冲畈一线山头，用迫击炮、机枪掩护群众和红军伤病员转移。随后，侦察敌情，得知敌仅一连人，住在山上一座旧庙里，率部200余人趁黑夜悄悄攀上严恭山。我军摸掉岗哨，冲进庙门时敌军刚从睡梦中惊醒，轻而易举地俘敌160余人，缴长枪128支，手枪4枝，军号1把。10月12日，鄂皖工委和军部决定撤出战斗，我英勇的红二十七军带着，胜利的喜悦，向太湖弥陀寺方向转移，红二十七军是在斗争形势十分危急的关头成立的。它把皖西分散的武装统一起来，继续高举武装斗争的旗帜，对于团结和鼓舞群众继续坚持鄂豫皖苏区的革命斗争，对于箝制敌人、配合主力红军反“围剿”起了重要作用。刘士奇说：“红二十七军是一支经得起考验的、打不散、拖不垮的部队。红军是无产阶级进行、斗争的锋芒，无论战争环境怎么险恶，我们都应当保存好这支队伍”。《红二十五军战史资料》记载：红二十七军政委郭述申对刘士奇的评价是: “刘士奇他既能做政治工作，又能指挥打仗，是我党我军的优秀指挥员，和政治工作干部，他在领导红二十七军的转战中，是有功劳有贡献的”。1932年11月29日该军合编入红二十五军，由于张国焘肃反扩大化，酿成的逾两千红军将士的人命血债，留在省道委负责人刘士奇于1933年初在鄂东北遇难，终年31岁。1945年6月中共七大追认他为革命烈士，并在建国后颁发了烈士证。