张亭栋研究的几个问题

    张亭栋等当时的研究没有设置同时对照。这是因为他们不知道对照的规范，还是觉得不能用不治疗作为对照？1982年，张亭栋在《中西医结合杂志》发表的评论，显示他知道医学研究的规范，但他指出“对于较严重疾病的患者建立对照组，即使是建立无害的‘空白对照’，也是不允许的，只能用平素认为较好的疗法与新疗法来对照观察。而对于某些‘绝对’的治疗也可以不必选用对照组，如对急性白血病或其他恶性肿瘤等”。张亭栋这种说法有些人会接受，有些人不会接受，但其道理很清晰。

    张亭栋的临床实验设计与同期的国内外研究相比如何？1973年法国Bernard等用柔红霉素的新疗法是与过去疗法比较。1983年到1986年国外的几个病例，也都无对照而发表，它们是：美国Flynn等（1983）、瑞典的Nilsson（1984）、荷兰的Daenen等（1986）、美国的Fontana等（1986）。人们熟知的1988年王振义课题组对24位病人的报道，也未设对照。所以，张亭栋等在1973年到1979年的工作，并不低于同期国内外临床研究的标准。

    中医理论（CMT）是否对于三氧化二砷治疗白血病有指导作用？如果我们今天复习这些文献，看不到中医辨证分型对三氧化二砷治疗白血病的意义。比如，他们谈到对急性白血病的中医分为五型，而治疗时使用三氧化二砷并无差别，对其他辅助的中药，也许这些分型起作用，虽然也待证明。而西医对白血病的分型才对他们找到适应症起了作用。他们完全放弃中医辨证分型以后，适应症和效果更确切。有趣的是，张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在1973年的第一篇论文完全没谈中医理论，而其后发表的多篇论文含中医辨证分型。奇怪的是，虽然他们说治疗作用来源于三氧化二砷，但他们直到1996年才完全放弃轻粉（氯化亚汞）。是他们考虑了中医理论、还是不愿改已经证明有效的药方？

    诚然，未能证明中医理论并非否认中医理论，但是，从这两个药的例子中我们尚不清楚中医理论对中药的科学研究是否必需。

    中国对于急性早幼粒白血病治疗的贡献

    急性早幼粒白血病（APL），曾被认为是白血病中比较凶猛且易致死的一种。1973年，法国巴黎第十大学的Bernard等报道他们自1967年以来用西药（daunorubin，柔红霉素）治疗APL的结果。此后蒽环类抗生素(anthracycline，包括柔红霉素)和阿糖胞苷（cytosine arabinoside）的化疗方案成为世界上治疗APL的主流方法。1973年张亭栋等发现三氧化二砷（As2O3）对白血病的治疗作用，至1979年完全清楚其最佳适应症为APL。

    1983年，Koeffler 总结了多种化合物（包括维甲酸）在体外细胞培养对人白血病细胞的分化作用。1983年，美国明尼苏达大学的Flynn等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL病人，缓解了白血病、但病人后因其他缘故去世。1984年，瑞典Lund大学医院内科的Nilsson报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。1986年荷兰的Daenen等报道用顺式维甲酸治疗一例APL。1986年美国西弗吉尼亚大学的Fontana等报道用13-顺式维甲酸治疗一例APL。

    1985年，上海第二医科大学王振义用全反式维甲酸治愈一例5岁白血病儿童。1987年王振义课题组在英文版《中华医学杂志》报道用全反式维甲酸（合并其他化疗药物或单独）治疗六例APL病人。1988年，王振义课题组在美国《血液》杂志发表论文，总结他们用全反式维甲酸治疗24例APL病人，获得完全缓解。这篇论文使全反式维甲酸在国内外较快得到重复和推广，为APL病人带来福音。

    1995年，大连解放军中医血液病专科中心黄世林、郭爱霞、向阳、王晓波和大连医科大学附属第一医院的林慧娴、富丽等在《中华血液学杂志》发表“复方青黛片为主治疗急性早幼粒白血病的临床研究”，以复方青黛片治疗60例APL，完全缓解率达98%。所用中药复方含青黛、太子参、丹参、雄黄，其中雄黄含硫化砷(arsenic disulfide)。

    1996年2月，哈尔滨医科大学第一临床医院的张鹏、王树叶、胡龙虎、施福东、邱凤琴、洪珞珈、韩雪英、杨惠芬、宋颖昭、刘艳平、周晋、金镇敬在《中华血液学杂志》发表“三氧化二砷注射液治疗72例急性早幼粒细胞白血病”，总结他们自1992年至1995年用三氧化二砷（不含汞）治疗130例APL病人中完成一个及以上疗程的72例。初治患者完全缓解率为73%，复发患者完全缓解率为52%，与全反式维甲酸无交叉耐药。

    1996年8月1日美国《血液》杂志发表陈国强、朱军、石学耕、倪建华、仲豪杰、Si GY、金小龙、唐玮、李秀松、熊树民、沈志祥、孙GL、马军、张鹏、张亭栋、G Claude、陈赛娟、王振义、陈竺的合作论文，报道陈竺、王振义、陈赛娟等带领上海血液研究所，用体外培养白血病细胞，研究三氧化二砷治疗白血病作用的分子机理。

    1997年，徐敬肃、段秀锦、徐莹、辛晓敏、宋晓红、张庭栋（原文笔误“张亭栋”的名字）在《中国血液学杂志》报道对于一例反复发作三次的APL病人，每次用“癌灵一号”，获得20年存活。

    1997年《血液》杂志发表上海的沈志祥、陈国强、倪建华、李秀松、熊树民等论文，他们用纯三氧化二砷治疗15例APL，其中10例只用三氧化二砷，取得90%的完全缓解率。

    1998年，世界最权威的医学杂志《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表美国纽约的Sloan-Kettering癌症纪念医院和康奈尔医学院的Soignet等的论文。他们给常规化疗后复发的12例APL病人使用三氧化二砷，观察到11例完全缓解，其机理可能和细胞部分分化和细胞凋亡有关。

    NEJM文章导致国际医学界广泛接受三氧化二砷对APL的治疗作用，起到了此前20多年中国医生在中文杂志上未能起到的作用。

    迟迟未至的认同

    以屠呦呦和张亭栋为代表的研究人员做出的成果都得到了普遍应用，直接产生了治病救人的效果。

    但是，由于不同的原因，两位科学家个人没有获得中国充分的认可，也缺乏国际肯定。

    青蒿素的发现和应用，广为人知。而屠呦呦的贡献，却一直有争议。其原因还待更多史家细究。一个重要的文化问题是，面对重要的发现，出现矛盾时，中国的有关部门不是确切地搞清楚各人的功劳而是回避矛盾、袖手旁观，导致缺乏认可。而国外的科学家和医药界不可能搞清楚中国内部刊物和会议的记录。

    我们在研究青蒿素历史过程中读了中国有关部门没有费时研读的材料。矛盾和不清有多个来源。与齐心协力的“两弹一星”大计划不同，青蒿素的研究矛盾不断，有不同研究小组之间矛盾，也有研究小组内部不同成员之间的矛盾。当时的研究人员，因为文革的原因，一般年资都比较低，屠呦呦作为研究小组负责人仅为“实习研究员”，文革后才晋升为副研究员。

    论文写作不及时、发表不规范。在此，文革的阴影很明显。常规科学实践中（无论是彼时的西方还是现在的中国），屠呦呦在1972年3月不一定要在发表论文以前在会上共享结果，而可以先发表乙醚提取的文章以后在共享。她的研究小组也应该会先发表钟裕容纯化获得青蒿素晶体的文章。这两篇文章应该建立屠呦呦小组的发现优先权。而实际上，起初她们在关门会议上报告，等到1977年才发表第一篇中文论文，而且还是以“青蒿素协助组”的集体笔名。英文论文更滞后到1982年，用“青蒿素及其衍生抗疟药合作组”的集体笔名。这样埋下了进一步争议的伏笔。

    当然，如果按现在作者先发表论文再与他人分享的常规，争论会少很多，容易为作者评功。不过，这样对有些病人并不一定是最好：如果都要等一家发了论文，其他课题组才能用药，有些病人那时就不可能及时用药而无治疗机会、甚至可能因此丧生。

    从多个来源的信息提示，屠呦呦突出自己作用时未充分肯定其他研究小组和自己研究小组其他成员的作用，包括她后来的出版物引用文献时，将他人的名字省略、自己的名字前移，也为 “523任务”其他参与者所诟病。我们作为无争议方试图和屠呦呦交流也有一定困难，不理解她把中医研究院的原始材料至少有段时间收藏在自己家，不愿给我们看。

    张亭栋虽然被《纽约时报》报道过，但未受中国的肯定，在国际学术和医学界也基本继续默默无闻，其原因不在于矛盾。他的研究小组，有人（孙鸿德）提出过专利争议，但时间比较晚、且未获法庭赞同。从1973年开始发表的论文可以看到，张亭栋的关键作用很清晰。他未被很好地认可，可能与他工作地点有关，也和他英文论文较少、缺乏国际视野和国际交流有关。不能完全排除他本人未充分意识到其工作重要程度的可能性。

    1998年，在《中西医结合杂志》，陈国强、陈赛娟、王振义、陈竺在专题笔谈中介绍“自70年代初期，哈尔滨医科大学（以下简称哈医大）在临床实践中发现三氧化二砷（简称氧化砷）治疗急性早幼粒白血病（APL）有效。近两年来，我们与哈医大合作，应用氧化砷注射液治疗对全反式维甲酸（ATRA）和常规化疗药物耐用的APL复发病人”，肯定了哈医大的工作。

    但几乎所有英文文献作者似乎都不知道张亭栋的关键作用，引用的文献不提他的名字。而且，几乎所有英文文献并不知道张亭栋早在1973年到1979年就已经发表论文，报道他们发现三氧化二砷治疗白血病的作用。很多英文文献，包括国内学者在国外发表的文献以及国外学者的文献，都将三氧化二砷治疗白血病的发现引用成1992、甚至1996年。例如，重复中国结果、也非常有助于将中国发现推到世界的1998年Soignet等的论文，在摘要中说中国有两篇报道三氧化二砷治疗APL的文章，在引言中称中国最近有报道三氧化二砷可以引起APL完全缓解，然后引用了孙鸿德等1992年《中西医结合杂志》的短篇“经验交流”、张鹏等1996年《中国血液学杂志》、沈志祥等1997年《血液》等论文，而未引用张亭栋发表于1973和1979的文章。

    1996年《科学》记者对三氧化二砷的介绍，虽然介绍了张亭栋，但说他的文章发表于1992年。

    张亭栋本人很少发表英文论文。2001年，张亭栋和陈国强为共同第一作者（其他作者为王铸钢、王振义、陈赛娟，通讯作者为陈竺）在国际期刊《癌基因》发表论文，介绍三氧化二砷。在引言中，他们称最近发现三氧化二砷对APL的作用，引用陈国强等1996年《血液》论文。在正文第二页内，说三氧化二砷的研究始于1971年，但未引用文献。号称治疗了一千多不同癌症的病人，观察到对几种癌症的作用，包括“慢性粒细胞白血病、淋巴瘤、食管癌、和特别是APL”，但也未引用文献。然后，文章说对APL作用的初步报道于1992年，也是引用孙鸿德的“经验交流”。这样，张亭栋本人作为第一作者的英文文章就未引用自己1970年代的几篇文献，全部淹没了自己在1973年和1974年公开发表的三氧化二砷对白血病的疗效、和1979年明确提出对APL疗效最好的发现。

    2002年朱军、陈竺、Lallemand-Breitenbach、de The等在《自然综述癌症》介绍砒霜治疗作用时，在插图中显示了1970年代张亭栋的里程碑工作，但引文是孙鸿德等（1992）和张鹏等（1996）的论文，在参考文献中孙鸿德文章下注明它“证明三氧化二砷治疗APL作用的第一篇论文”）。

    因为1992和1996这两篇文章是中文文章，而且它们未引用1970年代的文献，所以，国外学者即使请人翻译这两篇的全文、也不能从中知道原始文献。

    王振义和陈竺2008年在《血液》杂志综述APL研究进展，对于三氧化二砷对多种癌症的治疗，引文为朱军等（2002）的文章。对三氧化二砷治疗APL引文为孙鸿德等（1992）、以及张鹏等(1996)、陈国强等(1996)、沈志祥等(1997)、牛等(1999)。

    因此，张亭栋的作用和发现年代，在国际上几乎不为人知。

    肯定张亭栋和屠呦呦的意义

    中国和世界肯定张亭栋和屠呦呦等，不仅是对他们迟到的感谢，也有利于中国和世界认识中药是尚未充分开发的宝库。人们必须研读中文文献，可能还需透过几层迷惑，才能发现哪一个药是针对哪一个疾病，正如屠呦呦和张亭栋在1970年代所做。

    直接提示我们的是：可以通过研究确定三氧化二砷是否确实还有其他治疗作用。因为张亭栋和其他中国研究者曾报道三氧化二砷可以治疗多种癌症，包括肝癌、食管癌、胃癌、结肠癌、淋巴肉瘤等。比如，方锦声等1981年在《江苏省医学科学情报所》总结其对42例晚期原发性肝癌的治疗作用，“癌灵一号”加外科手术的三年存活率为42%，其中5例生存超过5年，而单纯手术的三年存活率为8%，无超过5年者。1988年李元善、张亭栋、王兴榕、刘旭在《肿瘤防治研究》报道他们在体外细胞培养观察到“癌灵一号”对肝癌细胞系的作用。

    间接提示：严格地研究其他中药成分的作用，可能还会有更多发现。比如中国一些医院模模糊糊用的一些药、和很多企业马马虎虎地制造和推销的一些药，如果经过严格检验和研究，可能会更明确适应症、有更好疗效，世界才能接受，真正适合的病人才能得到帮助。

    研究 “523任务”的历史，有助于了解中国大科学计划、大协作的优点和缺点。“两弹一星”是成功的例子，青蒿素的经验并不同于两弹一星。而彼时还有遍布全国的“气管炎办公室”、“慢性老年性肺心病”等课题，耗费的人力、物力不少，是取得了我们大家不熟知的成果，还是结局不乐观？汲取这些先例的经验和教训，对目前的多个大项目，也许有所裨益。

    如果屠呦呦和张亭栋获得了中国的广泛认可、甚至世界的肯定，我们希望，中国大众不能简单地英雄崇拜，更不应该否认其他人的工作。在青蒿素发现过程中，很多人参与并作出重要贡献，包括“523任务”组织者，也包括云南的罗泽渊，山东的魏振兴，广东的李国桥，北京的李鹏飞、梁丽，上海的吴照华、周维善和吴毓林等。屠呦呦研究小组的钟裕蓉、余亚纲、倪慕云也有重要贡献。解放军战士、农民是早期临床疗效的志愿者，而那时志愿的程序不同于现在。

    最重要的是，这些药物救了成千上万人的生命，我们应该推崇他们的工作、肯定他们的成就。科学，有着客观的标准，通过争论可以将我们带近真理。