为加速开辟冀南抗日根据地，1938年3月19日，八路军第129师政治部副主任宋任穷率骑兵团、马玉堂支队从冀西的临城县石城到达南宫，接替李菁玉任东进纵队政委，他驻北大街路东的南宫北大街的东进纵队司令部（天津英美烟草公司南宫华兴公烟草经销处），骑兵团驻司令部对面的华胜戏院。次日，中共冀南省委（一个月后改称冀鲁豫边区省委）在南宫成立，宋任穷任委员。宋任穷到南宫后，与陈再道研究了冀南形势和发展冀南抗日根据地问题，确定了向东向西发展计划，提出了边发展边建立抗日政权和抗日群团组织策略，决定宋任穷坐镇南宫指挥，陈再道率东纵一团向南宫西北发展，骑兵团向西南发展，津浦支队在高唐、夏津、恩县一带发展。部队按计划战略展开后，宋任穷根据冀南地区形势的发展趋势和各界的意愿和要求，与冀鲁豫边区党委书记李菁玉、宣传部长马国瑞等，按照党的抗日民族统一战线政策，在南宫县城召开各县县长、战委会主任联席会议，成立了以巨鹿县名绅乔铭阁为主任的“冀南军政委员会筹委会”。会上，筹委会规定了政府组织、敌后抗战施政办法，游击队、自卫队组织和减租减息、优待抗属等重要施政方针。此外，宋任穷多次与南宫六离会头目进行会谈，一度实现了六离会与八路军合作抗战，时称“八六合作”。在此期间，宋任穷还多次到冀南抗日军政学校、冀鲁豫省委党校给学员讲课。到1938年4月底，以南宫为中心的冀南抗日根据地已初具规模。

    1938年5月1日，第129师副师长徐向前和师政治部副主任刘志坚率769团、689团和曾国华支队到达南宫，直接领导开辟冀南抗日根据地。徐向前副师长到南宫后，宋任穷在徐向前直接领导下，参与了威县战斗方案的制定，参加了取缔六离会工作，参与了收编改编民团、土匪、游杂武装，下大力气抓地方政权建设和抗日群团组织的组建，为冀南抗日根据地迅速发展作出了贡献。1938年7月5日，邓小平政委巡视冀南到达南宫。在此后的50天里，宋任穷在邓小平政委、徐向前副师长直接领导下工作。7月中旬，他陪同邓政委、徐副师长在南宫北大街的东进纵队司令部会见了美国驻华大使馆海军武官伊·福·卡尔逊。8月20日，冀南行政主任公署在南宫孙李村正式成立，宋任穷任副主任。当年秋，冀南军区在南宫韩家庄（现名保安村）正式成立，宋任穷任司令员。宋任穷因感冒引发副伤寒，高烧不退，病情严重。他的妻子钟月林从延安来到冀南军区驻地南宫韩家庄，在军区电台工作。

    1938年9月中旬，国民党河北省政府主席鹿钟麟率省府人员来到南宫，冀南的抗战形势很快出现了“前门拒虎、后门拒狼”的局面。在这种形势下，宋任穷先后在徐向前和刘伯承、邓小平直接领导下，一面带领抗日军民进行反“扫荡”，一面开展反摩擦斗争。1938年11月，日军分四路对冀南抗日根据地进行第一次大“扫荡”，冀南党政机关于11月16日夜撤出了南宫城到农村指挥反“扫荡”作战。在冀南抗日军民打击下，占领南宫城的日军于11月25日仓皇撤走。日军撤出南宫后，躲到枣强境内的鹿钟麟很快便进了南宫城，随后贴出告示称“冀南行政主任公署不知去向，宣布予以取消”。与此同时，赵云祥的河北民军二路也开到了南宫附近，欲夺南宫城。正在靠近南宫的威县北部地区指挥反“扫荡”作战的宋任穷得到这个消息，随即决定由王贵德率771团的一个营去南宫，迫使鹿钟麟撤出南宫城，为冀南党政机关凯旋南宫打前站。王贵德率领部队到达南宫城后，按照宋任穷的安排具体落实行动，让连队占领南宫城四门，到城北关监视赵云祥的河北民兵二路，然后在一城四关及各街道、胡同的大部分住宅门上都写上了“某某排”、“某某班”字样。一切按既定计划安排落实后，王贵德决定第二天早晨去见鹿钟麟。城内的居民见此情景，纷纷议论，相互传说，八路军又打回来了，大批部队马上要进驻南宫城，宋任穷这一招“大量号房”之策，收到了效果，鹿钟麟也被搞得一夜没睡好，不明白八路军进城的真实意图。第二天清晨，王贵德来见鹿钟麟，鹿钟麟虽内心忐忑不安，仍然端起省府主席的架子。王贵德不卑不亢，向他出示了宋任穷的亲笔信，宋任穷的信中说：“我正在指挥部队打击敌人，先派771团政委王贵德同志前去与鹿主席联系并保护鹿主席。冀南行政主任公署机关将于近日返回南宫，我随冀南行政主任公署机关到南宫后，再去拜访鹿主席。”鹿钟麟见信中没提他宣布取消冀南行政主任公署的事，故作镇静，问王贵德宋任穷还有没有捎什么话？王贵德郑重有力地说：“他让我告诉鹿主席，转移到农村指挥反‘扫荡’作战的冀南党政军机关将于今日凯旋南宫，等回到南宫后，他要亲自向鹿主席汇报反‘扫荡’的情况。”鹿钟麟听了这话后很尴尬，说话语无伦次。随后王贵德在城门检查防务，此时赵云祥的河北民兵二路已撤出了南宫县境。工夫不大，鹿钟麟带着他的省府人员、南宫县的第二县长和警卫部队，撤出了南宫城，向东逃离。两天之后，冀南党政军机关和部分部队，陆续凯旋回到了冀南抗日根据地首府一南宫城。徐向前、陈再道、宋任穷、刘志坚等领导人组织召开万人大会，庆祝这次反“扫荡”的胜利。

      1938年12月26日和1939年1月4日、1月14日，为了争取鹿钟麟在日军“扫荡”中停止摩擦，宋任穷陪同129师师长刘伯承，在南宫城和枣强县境与鹿谈判。1938年底，为加强华北的反共力量，蒋介石提升石友三为第十军团军团长兼六十九军军长，调石到冀南，任国民党军第三十九集团军总司令、冀察战区副司令兼察哈尔省政府主席，石部驻南宫东南。为争取石友三与共产党、八路军联合抗日，宋任穷多次和杨秀峰、刘志坚到南宫县乔村看望石友三，耐心做石的思想工作。后，石友三不断制造反共摩擦，在刘、邓首长领导下，将石部驱逐出冀南。

    根据平原地区没有自然山的实际，按照师首长指示，宋任穷和战友们积极动员广大群众支持抗战，创造平原“人山”，形成了八路军坚持平原抗战赖以依托的坚强后盾。发挥冀南行政主任公署作用，领导开展改造平原地形运动，拆城墙寨墙，挖交通沟，有力促进了敌后抗战。